בית חולים וטרינרי בית החולים הוטרינרי - כותרת עליונה
   פתוח 24 שעות ביממההתקשרו עכשיו 03-6495050
 
 
להצטרפות לרשימת התפוצה הכנס את כתובת הדואר האלקטרוני שלך:
 


        הרעלת איברמקטין בכלבת ג'ק ראסל

  סיגנלמנט ותלונה עיקרית
    ג'קי, ג'ק ראסל בת 4 חודשים, הובאה לבית החולים עם תלונה של רעידות, אנורקסיה, חולשת רגליים אחוריות וחשד לעיוורון.
     
  היסטוריה
    שבוע לפני ההגעה נראו אריתמות, בעיקר בבטן ונטרלית וברגליים האחוריות. היא טופלה בצפזולין אך ללא הצלחה. לאחר מספר ימים הווטרינר המטפל ביצע מגרד עורי בו אובחנה נגיעות בדמודקס. הכלבה טופלה בזריקת איבר מקטין והבעלים הונחו להמשיך טיפול בבית עם איברמקטין 1 מ"ג פעם ביום. כבר ביום הראשון לטיפול בבית נצפתה חולשת רגליים אחוריות ויום לאחר מכן החלה הכלבה לרעוד. יומיים לפני ההגעה הפסיקה הכלבה לאכול, וביום ההגעה הבחינו הבעלים כי הכלבה נתקלת בקירות כבר משעות הבוקר.
     
  בדיקה פיסיקלית
    בבדיקה פיסיקלית בהגעה נראתה ג'קי שקטה ומדוכאת אך מגיבה לגירויים.T-38°C, P-180, R-40, הידרציה תקינה, ריריות ורודות, CRT תקין, אריתמה, ליכיניפקיציה ואלופציה בבטן ונטרלית וברגליים אחוריות ובטן נוקשה במישוש.
בבדיקה נוירולוגית נראתה ג'קי אטקסית ונפלה לשני הצדדים, מלווה ברעידות ועיוורון.
בבדיקת עצבים קרניאליים, נראה מידריאזיס בילטרלי, מנס ו PLR היו חסרים בילטרלית ללא ניסטגמוס פיזיולוגי. בדיקת פרופיוספשן (CP) תקינה בארבע הגפיים, והרפלקסים הספינליים תקינים. בנוסף, נראה לסירוגין רעד כללי ומיוקלונוס.
הממצאים התאימו לפגיעה דיפוזית/מולטיפוקלית סימטרית של המוח הגדול וגזע המוח. בתחקור נוסף של הבעלים, התברר כי הם נתנו 1 מ"ל של איברמקטין (10 מ"ג) ולא 1 מ"ג, כפי שנתבקשו.
     
  בדיקות מעבדה
    ספירת דם כללית - ללא ממצאים חריגים.
פאנל ביוכימיה – היפרפוספטמיה 8.3 mg/dL והיפרגליצמיה 151mg/dL. שאר הערכים בתחום הנורמה.
     
  אבחון
    לאור ההיסטוריה, התברר כי ג'קי טופלה במינון של 3000 מיקרוגרם/ק"ג של איברמקטין. ההערכה אם כן הייתה, שמצבה נגרם בשל הרעלת איברמקטין שפגעה במערכת העצבים המרכזית – במוח.
     
  טיפול
    ג'קי אושפזה וקבלה טיפול תומך שכלל עירוי נוזלים, האכלות עם פחם פעיל, חימום, טיולים קצרים, מעקבים וביצוע הערכות נוירולוגיות חוזרות. הטיפול באיברמקטין הופסק לחלוטין. לאחר כ-24 שעות אשפוז נראה שיפור ניכר במצבה של הכלבה. הרעידות פחתו בצורה משמעותית, היא נראתה פחות אטקסית, החלה לאכול בתיאבון והעבירה צרכים באופן תקין. יחד עם זאת, ג'קי עדיין לא הראתה תגובת מנס והייתה ללא PLR. מכיוון שג'קי הראתה שיפור מהיר הוחלט שלא לטפל באמולסיה ליפידית, אשר הודגמה כיעילה בטיפול בהרעלות איברמקטין בעבר (בשל העובדה כי טיפול זה אינו נטול סיכונים).
לאחר כ-12 שעות אשפוז נוספות, הרעידות פסקו לחלוטין וג'קי חזרה לראות באופן תקין. ג'קי שוחררה לביתה להמשך השגחה וטיפול בפחם פעיל ליומיים נוספים בשל סירקולציה אנטרוהפטית של איברמקטין, וחזרה לביקורת כעבור שבועיים. במיגרד עור שנלקח בביקורת נמצאו מעט צורות צעירות ובוגרות של דמודקס. בהתאם לממצאים אלה, החלה ג'קי טיפול באיברמקטין במינון של 100 מק"ג/ק"ג/יום, כשהמינון עלה בהדרגה ל-600 מק"ג/ק"ג/יום תוך מעקב אחר הופעת סימנים נוירולוגיים (שלא נצפו בהמשך).
יש לציין, שזמן מחצית החיים של איברמקטין בכלבים הוא כ-1.7 ימים. כלומר, נדרשים 5 זמני מחצית חיים עד שהאיברמקטין יעלם לחלוטין, ועל כן, מומלץ במצבים כאלו להמתין 10-14 יום לפני תחילת הטיפול מחדש.
     
  דיון
    איברמקטין היא תרופה אנטיהלמינטית, אשר משמשת כנגד מגוון רחב של טפילים. במינונים גבוהים היא עלולה להיות מסוכנת לא רק לגזעי הקולי והשלטי. מחסום דם-מוח (Blood-Brain- Barrier) ברוב המינים אינו מושפע ממינונים תקינים של איבמרקטין אולם בגזעי קולי או במקרים בהם יש שימוש במינונים גבוהים מאוד של איברמקטין - מחסום זה כבר אינו אפקטיבי ועלולה להיגרם הרעלה. 

מנגנון הפעולה של איברמקטין מתבצע על ידי השריית שיתוק טוני בחסרי חוליות דרך השפעה על פוטנציאל הפעולה של תעלות כלוריד תלויות גלוטמט ו/ או תעלות כלוריד תלויות חומצה גאמא אמינו בוטירית (GABA) של מערכת העצבים ההיקפית. במרבית היונקים מחסום דם–מוח (BBB) מונע מהאיברמקטין לחדור למערכת העצבים המרכזית וכך מונע את השפעתו הטוקסית עליה. מאחר שביונקים רצפטורי GABA מוגבלים לאזורים בתוך מערכת העצבים המרכזית, לרוב הם אינם מושפעים מהאיברמקטין. יחד עם זאת, באוכלוסיית כלבי הקולי ומספר גזעים אחרים (כלבי רועים אוסטרליים, שטלנד שיפדוג ועוד) נמצאה רגישות להשפעתו של האיברמקטין על מערכת העצבים המרכזית.
ההערכה היא, שרגישות זו נובעת ממוטציה בגן ה - (MDR1 (Multi drug Resistant, המקודד ליצירת חלבון - P-glycoprotein. חלבון זה, הוא מרכיב חיוני במחסום דם מוח, ומשמש כמשאבה תלויית ATP. בבעלי חיים עם ביטוי תקין של משאבה זו, כמות התרופות והטוקסינים אשר חודרים למערכת העצבים המרכזית מוגבלת. לעומת זאת, מוטציות בגן ה  - MDR מובילה לביטוי לקוי של P-glycoprotein, וכתוצאה מכך, תרופות שלא אמורות לחדור את מחסום הדם-מוח, כדוגמת איברמקטין, מצליחות לחדור אותו, להגיע למערכת העצבים המרכזית, ולגרום לסימני הרעלה. ההערכה כיום היא ש-40-60% מכלבי הקולי ומשפחותיהם רגישים לאיברמקטין ולמגוון תרופות אחרות.
     
  סימני הרעלת איברמקטין
    הסימנים הראשונים להרעלת איברמקטין כוללים ריור, הקאות, אטקסיה, רעד, דיסאוריינטציה, חולשה, עוויתות ואף קומה (תרדמת). לעיתים, מתפתחים גם מידריאזיס, תגובת בהלה מופחתת, ועיוורון, שעל פי רוב הפיך לאורך הזמן.
טיפול
במידה וחלה הרעלה עקב בליעה של איברמקטין, ניתן לגרום להקאה כשעה עד שעתיים מייד לאחר הצריכה. לאחר מכן מומלץ על מתן פחם פעיל.
בנוסף, מכיוון שסימנים נוירולוגים לא תמיד מופיעים באופן מיידי, יש הצדקה באשפוז של 12-24 שעות גם אם בעל החיים נראה טוב מבחינה קלינית. במידה ומתרחשות עוויתות, יש להשתמש בפנוברביטל. במקרה זה, דיאזפם הוא קונטראינדיקטיבי כיוון שהוא גורם לעירור רצפטורי ה-GABA, בדומה לפעולת האיברמקטין.
     
  שימוש באמולסיית ליפידים  - Intravenous Lipid Emulsion) ILE)
    השימוש המקורי באמולסיית ליפידים ברפואה וטרינרית היה לצורך הזנה תוך ורידית בבעלי חיים מאושפזים. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים, המצביעים על כך ששימוש באמולסייה זו עשוי לגרום להחלמה מהירה יותר ושיפור הפרוגנוזה בבעלי חיים, הסובלים מהרעלות שונות של תרופות ליפופיליות כדוגמת לידוקאין, בופיווקאין, פרופנולול, חוסמי תעלות סידן, בקלופן, פרמטרין ואיברמקטין.
לא ברור באופן מלא מהו מנגנון הפעולה של אמולסיית הליפידים אך הוצעו מספר מנגנונים, ביניהם יצירת "מדור ליפידי" במחזור הדם, המרכז בתוכו את התרופות הליפופיליות, ומפחית את ריכוזן הפעיל. אפשרות נוספת, שהועלתה כמנגנון פעולה אפשרי, היא כי מתן אמולסיית ליפידים בהרעלות של תרופות קרדיוטוקסיות מגבירה יצירת ATP במיטוכונדריה על ידי אספקת סובסטרט למיוציטים או לחילופין משפרת את תפקודם באמצעות העלאת ריכוז הסידן התוך-תאי.


במתן אמולסיית ליפידים תוך ורידית קיימים גם סיבוכים וסכנות. אחת הסכנות היא הגעה למצב של היפרליפידמיה והיפרטריגליצרידמיה. תגובות אלרגיות לתכשיר הן נדירות (בעיקר קיימת אלרגיה לחלבון ביצה). תופעות הלוואי והסיבוכים הנפוצים כוללים טרומבופלביטיס, זיהומים חיידקיים (שעלולים להוביל לספסיס) ופנקראטיטיס (שאף הוא עלול להוות סיבוך מסכן חיים). סיבוך מסכן חיים נוסף בשימוש ב ILE הוא fat overload syndrome,  המתרחש בדרך כלל במתן מהיר מידי או במינון גבוה מידי של האמולסייה. סיבוך זה עלול לגרום לתסחיפים שומניים, המוליזה, טרומבוציטופניה וקואגולופתיות.
     
  פרוגנוזה
    התוצאה של הרעלת איברמקטין תלויה ברובה במתן טיפול מהיר וניטור צמוד. החלמה מלאה עשויה לארוך מספר שבועות אך לרוב נושאת פרוגנוזה טובה בתנאי שניתן טיפול תומך מתאים. המצב הבריאותי של הכלב יחד עם התגובה לטיפול התומך הראשוני הם הגורמים העיקריים שקובעים את הפרוגנוזה. במקרים קשים יותר, בעל החיים עלול להיות בקומה לתקופה של 8-10 ימים, ותידרש לו הנשמה באמצעות מכונה, והמשך טיפול וניטור בהתאם. יחד עם זאת, גם במקרים אלו, במידה והכלב מטופל ומונשם - הפרוגנוזה לטווח הארוך טובה.
     
  סיכום
    השימוש באמולסיית ליפידים ברפואה וטרינרית מבוסס על מידע מוגבל. הצלחה  בודדת  בטיפול בליפידים דווחה עם הרעלות אחרות של תרופות ליפופיליות. מכיוון שאמולסיית ליפידים יכולה להפריע לפרמקוקינטיקה של תרופות אחרות וגם מכיוון שהשימוש באמולסיית ליפידים עדיין נחשב ניסיוני, רצוי להשתמש בהם רק במצבים בהם נשקפת סכנת חיים.
     
  מקורות:
   
    1. Ivermectin Toxicity in an Australian Shepherd Dog with the MDR1 Mutation Associated with Ivermectin Sensitivity in Collies. O.L. Nelson, E. Carsten, S.A. Bentjen, K.L. Mealey. Journal of Veterinary Internal Medicine. Volume 17, Issue 3, pages 354-356. May 2003.
    2. Use of intravenous lipid emulsion to treat ivermectin toxicosis in a Border Collie. Dana L. Clarke, Justine A. Lee, Lisa A. Murphy, Erica L. Reineke. Journal of the American Veterinary Medical Association. Vol. 239, No. 10, Pages 1328-1333. November 2011.
    3. Frequency of the mutant MDR1 allele associated with multidrug sensitivity in a sample of collies from France. C. Hugnet, S. A. Bentjen, K. L. Mealey. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Volume 27, Issue 4, pages 227–229. August 2004.
    חזרה אל מאמרים עבור וטרינרים
  .  
 
לייבסיטי - בניית אתרים