בית חולים וטרינרי בית החולים הוטרינרי - כותרת עליונה
   פתוח 24 שעות ביממההתקשרו עכשיו 03-6495050
 
 
להצטרפות לרשימת התפוצה הכנס את כתובת הדואר האלקטרוני שלך:
 


        טיפול ואבחון בקרצינומה של אפיתל מעבר בשלפוחית שתן בחתולה

סיגנלמנט והיסטוריה
נאגט, חתולה פרסית בת 19.5, מעוקרת, חתולת בית בלבד, מחוסנת ומטופלת נגד תולעים באופן קבוע, ניזונה ממזון מסחרי יבש לחתולים הופנתה לבית החולים בחשד לדלקת בדרכי השתן. הבעלים דיווחו כי מזה כחצי שנה החתולה מייללת לפרקים בכניסה לארגז חול ללא עדות לשתיה מרובה והשתנה מרובה בפרק זמן זה. בנוסף, טוענים הבעלים כי ירדה במשקל בזמן האחרון.
הבעלים דווחו לווטרינר המפנה כי ארבעה ימים לפני ההגעה למרפאתו, הם הבחינו בשתיה והשתנה מרובה, שתן אדום לסירוגין עם מאמץ בהטלת שתן ויללות, תיאבון ומצב רוח תקינים, מתן צואה תקין ללא הקאות. נאגט נבדקה על ידי הווטרינר, ונערכה לה בדיקת שתן לאחר מתן נוזלים במתן תת עורי. ממצאי בדיקת השתן הראו SG-1.018, חלבון 1+, ו-PH-6. שאר המדדים בסטיק היו תקינים. הווטרינר אבחן דלקת בדרכי השתן, ונאגט טופלה באנטיביוטיקה בהזרקה (קונבניה).

בדיקה פיזיקלית
ממצאי הבדיקה הפיזיקלית בהגעה לבית החולים הראו כי נאגט היתה מיובשת בדרגה של 6-8%, עם ריריות ורודות ולחות, המדדים החיוניים היו בתחום הנורמה ומצבה הגופני טוב. קולות בית החזה היו תקינים. במישוש בטני נימושו כליות קטנות במעט מהנורמה אך אחידות בגודלן וללא כאב. שלפוחית השתן היתה קטנה. שאר הבדיקה הפיזיקלית היתה תקינה.

אבחון
נלקחה בדיקת דם מלאה שכללה PCV/TS, ספירת דם ופאנל ביוכימיה מלא. תוצאות בדיקות הדם הצביעו על אזוטמיה (0.3-1.8) BUN 55 mg/dl (10-30), Crea 2.1 mg/dl, ובמשטח הדם נראו נויטרופילים בשלים עם טוקסיות בינונית. בדיקת השתן, שכללה סטיק ומשטח, נלקחה באמצעות ציסטוצינטזיס לפני מתן נוזלים, הדגימה כמות בינונית של חיידקי קוקים עם SG -1.018. 

אולטראסאונד קרצינומה בשלפוחית חתולבבדיקת אולטראסאונד מקיפה של הבטן הודגמו כליות קטנות מהנורמה בעלות מבנה קורטיקומדולרי אי-רגולרי ללא הרחבת אגן הכליה. 
בהדמיית שלפוחית השתן הודגמה מסה אי-רגולרית בעלת בסיס רחב יחסית בכיוון הדופן הוונטרלית של השלפוחית. קשה היה לקבוע בוודאות אם מדובר ב-polypoid cystitis, גידול או קריש דם.
 
בתום הבדיקות הראשוניות, האבחנה המבדלת הראשונה היתה מחלת כליה כרונית שלב 2 (stage 2), בהתאם לשינויים המבניים שהודגמו באולטראסאונד, וככל הנראה, במקביל, גם ציסטיטיס כרוני (לפי ההיסטוריה). מכאן, שהמסה שהודגמה באולטראסאונד יכולה להיות על רקע של ציסטיטיס כרוני אך אבחנות מבדלות אחרות יכולות להיות פוליפ או גידול.




נאגט הושארה לאשפוז של 24 שעות, שכלל טיפול תומך בנוזלים (רינגר), פמוטידין לפי 1 מ״ג/ק״ג SIV SID, אוגמנטין לפי 15 מ״ג/ק״ג BID ומעקבים שונים. ביום המחרת היא עברה הליך של החדרת קטטר שתן קשיח שהתבצע תחת הרדמה כללית במטרה לאבחן את סוג המסה. קטטר השתן הוחדר ועבר בקלות ללא הפרעה או דימום. החדרת קטטר שתן קשיח יחסית גורם לטראומה מכוונת לדופן השלפוחית במטרה לדגום ולשחרר תאים מהדופן, שיאפשרו אבחון למסה שנצפתה באולטראסאונד. הפרוצדורה של שאיבת התאים התבצעה בעזרת שטיפות עם תמיסת סליין. תוצאת הבדיקה הציטולוגית, שבוצעה בבית החולים, הראתה תאי אפיתל מעטים שהדגימו אנאיזוציטוזיס קל, ומעט מקרופאגים.

גם לאחר שלב אבחוני זה לא ניתן היה לומר בוודאות מה האבחנה של המסה. ממצאי האולטראסאונד אינם מאפשרים להבדיל בין גידולים כדוגמת קרצינומה של תאי אפיתל מעבר – Transitional Cell Carcinoma - TCC ו/או אדנוקרצינומה ובין polypoid cystitis, ולכן היה צורך להמשיך בתהליך האבחון. לאחר אשפוז בן יומיים שוחררה נאגט לביתה עם הנחיות להמשך טיפול באוגמנטין, ונקבע לה תור לציסטוסקופיה לצורך המשך אבחון.
 
קרצינומה הנראית בציסטוסקופיה
ארבעה ימים לאחר ששוחררה נאגט לביתה, חזרה לבית החולים על מנת לעבור בדיקת ציסטוסקופיה שנערכה בהרדמה כללית. הבדיקה נערכה כשהחתולה במנח דורסלי, ובמהלכה נמצאה האורטרה תקינה לכל אורכה. צוואר שלפוחית השתן ומרבית דופן השלפוחית היו תקינים במראה. בכיוון הוונטרלי של דופן השלפוחית נראתה מסה מדממת דמויית כרובית, שממנה נלקחו ביופסיות להיסטופתולוגיה ונשלחו למעבדה חיצונית. 
לאור הממצאים וכיוון שהחתולה היתה יציבה מבחינה קלינית ומבחינת המדדים בבדיקות הדם, הוחלט לשחררה הביתה עוד באותו הערב, ולחכות לתוצאות הבדיקה ההיסטופתולוגית.
תוצאות הבדיקה ההיסטופתולוגית, שחזרו לאחר מספר ימים, הראו תאי אפיתל מעבר עם אנאיזוקריוזיס ואנאיזוציטוזיס משמעותיים ומיטוזות. האבחנה היתה קרצינומה של תאי מעבר (TCC). לאחר קבלת התוצאות הוחלט על ביצוע ציסטוטומיה.


טיפול ניתוחי
עשרה ימים לאחר הציסטוסקופיה, בהם שהתה נאגט בביתה, היא חזרה לבית החולים לאשפוז לילה לפני הניתוח על מנת לקבל נוזלים ולעבור בדיקה פיזיקלית חוזרת ובדיקות דם כלליות (ספירת דם וקראטינין). הכניסה לחלל הבטן נעשתה בצורה רוטינית. במהלך הניתוח, ולאחר פתיחת שלפוחית השתן, עוד טרם הסרתה של המסה, ניתן היה לראות כלי דם גדולים המזינים את הגידול (תמונה מימין). גודלו של הגידול היה כ-3 ס”מ (תמונה משמאל), והוא הוסר במלואו עם שוליים נקיים עד כמה שניתן היה לראות. שלפוחית השתן והבטן נסגרו באופן רוטיני. נאגט עברה את ההרדמה ללא אירועים מיוחדים, ונשארה להתאוששות ולמעקב בתום ההליך הכירורגי.
בבדיקה היסטופתולוגית של הגידול ושוליו נראתה חדירה של הגידול לתת-הרירית ולשכבה השרירית. כמו כן נראתה עדות למעורבות של דרכי הלימפה.
 
ניתוח - קרצינומה בשלפוחית ניתוח בבית החולים הווטרינרי

נאגט שוחררה לביתה למחרת היום לאחר שהתאוששה ואכלה בתיאבון עם הנחיות להמשך טיפול ומעקב. נאגט טופלה באוגמנטין לפי 50 מ"ג PO BID במשך חודשיים (בשל ציסטיטיס כרוני), ובנוסף מטופלת באופן קבוע במלוקסיקם במינון נמוך לפי0.01 מ"ג/ק"ג PO SID, ובאומפרזול לפי1 מ"ג/ק"ג  PO SID.
נאגט הגיעה למספר ביקורות לאחר הניתוח, וממעקב טלפוני של כשמונה חודשים לאחר הניתוח, נראה כי היא מרגישה מצוין, אוכלת בתיאבון ונותנת צואה ושתן באופן תקין ללא סימנים קליניים הקשורים בבעיה בדרכי השתן. כיום, נאגט היא בת למעלה מעשרים שנה.

דיון
גידולים בשלפוחית השתן מהווים אחוז קטן מאוד מכלל הגידולים בכלבים ובחתולים. ברוב המקרים של גידולי שלפוחית נמצא כי מדובר ב-TCC. בעוד שבכלבים המיקום הנפוץ ביותר של TCC הוא באזור הטריגון, בחתולים, יותר מ-50% מגידולי TCC אותרו קרניאלית יותר לטריגון. בכלבים ידועים מספר גורמי סיכון לגידול זה, הכוללים מין (נקבה), גזע (ביגל, ווסט היילנד וייט טרייר, סקוטיש טרייר, ארדל טרייר ופוקס טרייר), השמנה וחשיפה לחומרי הדברה. לעומת זאת, בחתולים אין מידע רב בנוגע לגורמי הסיכון, אך יש נטיה לחשוב כי חתולים זכרים ומבוגרים הם בעלי סיכוי גדול יותר לפתח TCC (מקורות 1,2).

מבחינת הטיפול ב-TCC, הספרות מתמקדת בעיקר בכלבים, והמחקרים נוטים להתייחס בעיקר לטיפול הכימותרפי מאחר וכירורגיה באזורי הטריגון היא בעייתית בכל הנוגע לקבלת גבולות נקיים.
אבחון ראשוני של הגידול הוא הכרחי לצרכי טיפול ומתן פרוגנוזה. חשוב לזכור, כי לא מומלץ לקחת דגימה מונחית אולטראסאונד של המסה בשל חשש לפיזור תאי גידול (מקור 3). לכן מומלץ לבצע ציסטוסקופיה, פרוצדורה עם פולשנות מינימלית, שתאפשר על פי רוב לתת תשובה ודאית וחד משמעית. לאחר מכן, ניתן להחליט על המשך טיפול רפואי מול כירורגי (כתלות במיקום הגידול, גודלו ואפשרות הסרתו באופן כירורגי).

קיימים מספר מחקרים, העוסקים ב-TCC בחתולים והטיפול בו, כשהאחרון בהם פורסם לפני כשנה (מקור 1). בספרות בכלל ידועים 48 מקרים מאובחנים של TCC בחתולים, כשרוב החתולים שלא טופלו, הומתו בזמן האבחון. מחקר שנערך בחתולים בדק את הטיפול ב-TCC מבחינת היבט קליני ושרידות באמצעות מלוקסיקם והשפעותיו על ביטוי של COX-2. מחקר זה כלל 11 חתולים שטופלו תרופתית עם וללא כירורגיה של שלפוחית השתן (מקור 1). בהשוואה לטיפול בפירוקסיקם, למלוקסיקם יש סלקציה טובה יותר ל-COX-2 מאשר ל-COX-1, ולכן בעל פחות תופעות לוואי על מערכת העיכול ומערכת השתן. מלוקסיקם אף נחשבת כתרופה בטוחה יותר לשימוש לטווח ארוך גם בחתולים מבוגרים עם בעיות כליה ומפרקים (מקורות 4,5). גם במקרה זה, אובחנה נאגט עם כשל כליה כרוני דרגה 2, ומטופלת במלוקסיקם במינון נמוך בפרק זמן של כשנה.

10 מתוך 11 החתולים טופלו רק במלוקסיקם כטיפול תרופתי. חתול אחד עם חסימה מלאה  עבר ניתוח pre-pubic urethrostomy, התחיל טיפול במלוקסיקם ב-10 ימים הראשונים לאחר הניתוח אך עבר לטיפול בפירוקסיקם בעקבות אחוזי ההצלחה הידועים מהספרות בשימוש בו בכלבים. 4 חתולים מתוך ה-10 שטופלו במלוקסיקם עברו בנוסף גם הסרה כירורגיה של הגידול באמצעות ציסטקטומיה, ב-3 מהם דווחה הסרה חלקית בלבד וברביעי הסרה עם גבולות נקיים. החתולים שטופלו במלוקסיקם כטיפול תרופתי הראו שיפור בעקבות הטיפול. לחתול היחיד שטופל בפירוקסיקם הופיעו תופעות לוואי הקשורות למערכת העיכול (התופעות פסקו עם הפסקת התרופה). כשל כליה התפתח בשני חתולים שטופלו במלוקסיקם, באחד - לאחר שבוע טיפול (סבל מגידול בטריגון והידרונפרוזיס), ואצל האחר - לאחר חצי שנה של טיפול תרופתי.
זמן השרידות חציוני (MST) של החתולים במחקר היה311 ימים, ו-50% מהם שרדו כשנה. ה-MST של החתולים שטופלו גם במלוקסיקם וגם בכירורגיה לא היה שונה באופן מובהק מאלו שטופלו במלוקסיקם בלבד (מקור 1).
במקביל, בדק אותו מחקר את הקשר בין מתן טיפול במלוקסיקם ובין רמת ביטוי האנזים COX-2 ברקמת שלפוחית השתן בחתולים עם  TCC (מקור 1). תחילה נבדקה רמתו של האנזים בשלפוחיות השתן של קבוצת הביקורת (5 חתולים בריאים) ונמצאה שלילית בכולן. בבדיקת רקמות השלפוחית ב-7 חתולים שאובחנו עם TCC, נמצא שרובם (71% - 5/7) היו חיוביים לנוכחות האנזים COX-2, והשאר (2/7) נמצאו שליליים. לאחר מעקב בן חודש, במהלכו טופלו 3 חתולים (מחמשת החיוביים) במלוקסיקם ו-2 חתולים חיוביים שלא טופלו, נלקחה דגימה חוזרת לבדיקת רמות COX-2. חתול אחד משלושת החתולים המטופלים במלוקסיקם נמצא שלילי וכך גם אחד משני החתולים שלא טופלו. עם זאת, לא ניתן היה להסיק מסקנה חד משמעית על סמך נתונים אלו לגבי השפעתו של המלוקסיקם על רמות ה-COX-2 בחתולים עם TCC, ואחת ממסקנות המחקר היתה כי נדרשת עבודת מחקר נוספת בתחום.

באותו המחקר, זמן השרידות הממוצע (MST) של החתולים שנמצאו חיוביים ל-COX-2 ברקמת הגידול היתה 123 יום לעומת זמן שרידות ממוצע של 375 יום בחתולים שנמצאו שליליים ל-COX-2 ברקמת הגידול. מאמר זה הוא הראשון שעוסק בהיבטים הקליניים והתגובה לטיפול במלוקסיקם בחתולים עם TCC. מסקנה נוספת של המחקר היתה כי ניתן לומר ש-TCC הוא גידול המופיע בחתולים מבוגרים ללא קשר ישיר לגזע החתול אך עם נטייה לחתולים זכרים. עוד נלמד מהמחקר כי בניגוד לכלבים ובני אדם, בהם המיקום הנפוץ ביותר של הגידול הוא באזור המשולש בדופן שלפוחית השתן (trigone), הרי שבחתולים נמצא כי המיקום היותר שכיח הוא באזור קרניאלי יותר בשלפוחית (מקור 1).
בנוסף, שלושה חתולים שאובחנו עם TCC, אובחנו בתחילה עם Feline Idiopathic Cystitis)  FIC), והראו סימנים קליניים במשך פרק זמן ממושך טרם אבחונם. למרות שמספר הפרטים במאמר הוא קטן, עדיין ייתכן שניתן להצביע על קשר בין ציסטיטיס כרוני לבין התפתחות גידולי TCC בשלפוחית. עם זאת, קיים סיכוי מסוים שהאבחון הראשוני היה שגוי. קשר מהסוג הזה, בין דלקת כרונית לבין התפתחות סרטן, מופיע בספרות הן בבעלי חיים והן בבני אדם (מקור 6). מאידך, אין זה סביר שחתול עם TCC ישרוד פרקי זמן ארוכים של בין שנה ועד 5.5 שנים, ולכן הגידול כגורם ראשוני לסימנים הקליניים אינו סביר במקרים אלו. גם במקרה של נאגט, ההיסטוריה מתארת 6 חודשים של יללות בזמן הטלת שתן, ועשויה לרמז על ציסטיטיס כרוני שקדם לאבחנה של TCC.

העבודה הגדולה ביותר שבדקה 20 חתולים שאובחנו עם  TCC הראתה MST של 261 ימים (מקור 2). הגיל הממוצע בזמן האבחון היה 15.2 שנים ורובם (65%) היו זכרים. הסימנים הקליניים העיקריים שהראו החתולים במחקר זה היו: המטוריה (76%), סטרנגוריה (40%), פולקיוריה (35%), חסימת דרכי שתן (14.3%) והשתנה במקומות לא ראויים -inappropriate urination) 14.3%). חתול אחד היה ללא סימנים קליניים כלל (4.7%). גם במקרה של נאגט, שני הסימנים הנפוצים ביותר (המטוריה וסטרנגוריה) היו ברשימת הבעיות הראשוניות כשהגיעה לראשונה לבית החולים הוטרינרי.
רוב החתולים במחקר זה הציגו מחלות רקע, כאשר עשרה מהם היו עם כשל כליה כרוני. בכמחצית החתולים במחקר (55%) הגידול היה בגוף השלפוחית לעומת 45%, בהם נמצא הגידול באזור ה-trigone. עשרה חתולים טופלו באמצעות כירורגיה, שניים מהם לא שרדו את הפרוצדורה, ובשישה מתוך שמונת הנותרים נראתה חזרתיות.

סיכום
בעקבות ביטוי יתר של האנזים COX-2 במקרים של גידולי TCC בחתולים, הועלתה האפשרות לטיפול אנטי-סרטני באמצעות תרופות ממשפחת ה-NSAID's, היות והן גורמות לדיכוי האנזים. בניגוד לכלבים עם TCC, שטופלו בפרוקסיקם, בחתולים, מלוקסיקם היא התרופה המועדפת על פני פירוקסיקם בטיפול ב-TCC ממספר סיבות. מלוקסיקם היא מעכבת סלקטיבית לאנזים COX-2 יחסית ל-COX-1, ומביאה לירידה בביטוי האנזים 2-COX ברקמת הגידול בחתולים עם TCC, ולכן היא גם בעלת השפעה חיובית בטיפול ב-TCC בחתולים וגם בעלת פוטנציאל נמוך יותר לתופעות לוואי של מערכות העיכול והשתן. בנוסף, מלוקסיקם נמצאה כתרופה לטיפולים ארוכי טווח וידועה כבטוחה עבור חתולים מבוגרים עם מחלת כליה כרונית או אוסטאוארטריטיס (מאושרת לטיפולים ארוכי טווח בבריטניה).

חשוב לציין, כי יש מקום למחקר נוסף בתחום זה, וכן בתחומים החוקרים מנגנונים אנטי-סרטניים אחרים. בנוסף, יש לשקול את הצורך בכירורגיה ולבחון אותה לפי שיקולי עלות-תועלת בהתחשב בכך שהמחקר (למרות מספר מועט של פרטים) לא הצליח להדגים את יתרונה של הכירורגיה על השרידות של החתולים בהשוואה בין אלו שטופלו רפואית בלבד ובין אלו שטופלו גם כירורגית בנוסף לטיפול התרופתי.

למידע נוסף ושאלות, ניתן לפנות לד״ר ליאור אלטבט.
תודות לד״ר אנה-מריה ענוג, פתו-וט, על עזרתה במקרה זה.

מקורות:
1. N. X. Bommer - Clinical features, survival times and COX-1 and COX-2 expression in cats with transitional cell carcinoma of the urinary bladder treated with meloxicam, Journal of Feline Medicine and Surgery 14(8) 527-533, 2012.
2. H. M. Wilson – Clinical signs, treatments, and outcome in cats with transitional cell carcinoma of the urinary bladder: 20 cases (1990-2004), J. Am Vet Med Assoc 231 101-106, 2007.
3. PV. Kumar - Subcutaneous metastasis from transitional cell carcinoma of the bladder diagnosed by fine needle aspiration biopsy. A case report. Acta. Cytol. Jul-aug:44(4):657-60, 2000.
4. R. Heiene – ISFM and AAFP consensus guidelines: long-term use of NSAID'S in cats. J Feline Med Surg 12 521-538, 2010.
5. RA. Gowan – Retrospective case-control study of the effects of long-term dosing with meloxicam on renal function in aged cats with degenerative joint disease. J Feline Med Surg 13 752-761, 2011.
6. LM. Coussens – Inflammation and cancer. 420 860-867, 2002.
חזרה אל מאמרים עבור וטרינרים
 
לייבסיטי - בניית אתרים