בית חולים וטרינרי בית החולים הוטרינרי - כותרת עליונה
   פתוח 24 שעות ביממההתקשרו עכשיו 03-6495050
 
 
להצטרפות לרשימת התפוצה הכנס את כתובת הדואר האלקטרוני שלך:
 


        הרעלת איברמקטין בכלבת רועה אוסטרלי

סיגנלמנט ותלונה עיקרית
  גאיה, כלבה מעוקרת מגזע רועה אוסטרלי בת שנה וחצי במשקל 23 ק"ג , הופנתה עקב אטקסיה ורעידות פרוגרסיביות שהופיעו יום לאחר שקיבלה זריקת איברמקטין.
   
היסטוריה
  מחוסנת לכלבת ומשושה, מטופלת כנגד פרעושים וקרציות, חיה בחצר ובבית, אוכלת מזון מסחרי ויוצאת לטיולים חופשיה. חיה עם עוד כלבים וחתול.
ללא היסטוריה רפואית קודמת.
יומיים לפני ההגעה גאיה ושאר בעלי החיים בבית החלו להתגרד באינטנסיביות. עקב חשד לסקביאס ממגרדי עור שבוצעו מהחתול, קיבלו כל בעלי החיים בבית זריקת איברמקטין תת עורית במינון 400 מק"ג/ק"ג (גאיה קיבלה 1 מ"ל של תמיסת Ivermectin 1%).
כעבור יום החלה להראות סימנים של אטקסיה (הליכה מתנדנדת לתיאור הבעלים). למחרת האטקסיה החמירה והופיעו גם רעד של הראש והתקלות בחפצים.
תאבון ושתיה היו תקינים.
   
ממצאי הבדיקה הגופנית
  ריריות ורודות, CRT תקין, BCS 5/9, עירנית ומגיבה, הידרציה תקינה, קשרי לימפה תקינים, מישוש בטן ללא ממצאים חריגים. דופק 120, מקצב סדיר, ללא רשרוש, מלחיתה, קולות נשימה תקינים, טמפ' 39.
   
ממצאי הבדיקה הנוירולוגית
  אטקסיה בולטת, הליכה חסרת מנוחה, הולכת ונופלת.
בדיקת conscious proprioception תקינה בכל 4 הרגליים, בדיקת Hopping תקינה בכל 4 הרגליים. נופלת בבדיקת hemistand. רפלקסים ספינאליים תקינים.
menace תקין בשתי העיניים, אישונים שווים, מצמוץ תקין, ניסטגמוס פיסיולוגי תקין.

ספירה וכימיה  - ללא כל ממצאים חריגים.
   
אבחנה
  הרעלת איברמקטין. לא בוצעה בדיקת PCR למוטציה בגן MDR מכיוון שהגזע ידוע כרגיש לאברמקטינים, הסימנים הופיעו לאחר חשיפה לאברמקטינים והינם אופיניים להרעלה וכן בדיקת דם תקינה ששללה גורמים מטבוליים.
   
טיפול והתקדמות
  גאיה אושפזה. היא חוברה לעירוי נוזלים תוך ורידי והזלפה קבועה של פרופופול במתן תוך ורידי בקצב של 0.1 מ"ג/ק"ג/דקה (לאחר בולוס של 4 מ"ג/ק"ג) בשל חוסר המנוחה התמידי. קצב ההזלפה הורד בהדרגה על פני 6 השעות הבאות. 
במהלך היום הראשון לאשפוז, גאיה אכלה, היתה עירנית, אך אטקסית מאוד.
ביום השני לאשפוז גאיה נכנסה למצב של תרדמת, מחוסרת הכרה. בשלב זה הוכנס קטטר שתן מחובר למערכת סגורה והוספו טיפולים תומכים הכוללים הפיכות כל 4 שעות, משחת עיניים כל 4 שעות ופיזיותרפיה כל 4 שעות.
לאחר יומיים החלו להופיע הפרשות מוגלתיות מהאף וחרחורים בנשימות. בצילום בית חזה נראה דפוס שהחשיד לדלקת ריאות. החל טיפול אנטיביוטי באוגמנטין 15 מ"ג/ק"ג לוריד כל 12 שעות ובייטריל 10 מ"ג/ק"ג לוריד כל 24 שעות. הוסף coupage כל 4 שעות לטיפולים. בוצעה אינטובציה, ו- suction להפרשות מדרכי האוויר עם שטיפה בסליין.

כעבור מספר שעות, עקב הידרדרות במצב הנשימתי של גאיה – היפופניאה חמורה (קצב נשימות נמוך ונשימות שטוחות מאוד) בשילוב עם ההפרשות המוגלתיות מהטובוס והחרחורים הוחלט על חיבור למכונת הנשמה. היא חוברה למכונת ההנשמה בנפח מתחלף (tidal volume) של 15 מ"ל/ק"ג, יחס שאיפה:נשיפה של 1:3, בקצב של 15 נשימות לדקה, ב assist mode, על אוויר חדר.
 
דף הטיפולים בשלב זה כלל
 
  • עירוי נוזלים תוך ורידי – LRS בקצב 5 מ"ל/ק"ג/שעה.
  • אנטיביוטיקה – אוגמנטין ובייטריל כמפורט לעיל.
  • מדידת טמפרטורה, דופק כל 8 שעות.
  • מעקב מוניטור אק"ג רציף.
  • מעקב אחוז רוויה של המוגלובין בחמצן (pulse oxymetry) רציף.
  • הפיכות כל 4 שעות.
  • פיזיותרפיה פסיבית למפרקים כל 4 שעות.
  • שטיפת חלל הפה, הפרינקס + suction כל 4 שעות.
  • החלפת טובוס + suction של דרכי האוויר כל 4 שעות.
  • Coupage כל 4 שעות.
  • מריחת משחת עיניים כל 4 שעות.
  • ריקון שקית שתן ומעקב ייצור שתן כל 4 שעות.
  • האכלה בצינור אורוגסטרי כל 8 שעות.
  • מעקבי PCV/TS כל 24-48 שעות.

הצנתר הורידי הוחלף כל 3 ימים. בדיקת ביוכימיה בדם בוצעה כל 3-5 ימים.
כמות המזון היומית חושבה על פי הנוסחא של BMR= BW(kg)*30+70.

 
  לאחר יומיים, נגמלה בהדרגה מהמנשם כשהיא עדיין מחוברת לטובוס. המשך טיפול כמפורט לעיל, והוספת נבוליזציה עם סליין ו N-acetyl cysteine כל 8 שעות.
צילום בית חזה חוזר בוצע כעבור 4 ימים והיה תקין.

חמישה ימים לאחר ההגעה, הופיעה היפרתרמיה (טמפ' גוף עלתה ל 40-40.3). היא חלפה ללא טיפול כעבור 24 שעות (יש לציין כי פיקים של היפרתרמיה תוארו בעבר במקרים של הרעלת איברמקטין בכלבים).

במהלך כל האשפוז גאיה היתה ברדיקרדית, כשקצב הלב נע בין 50-80 פעימות לדקה. כיוון שמדדי הפרפוזיה היו תקינים (מדידות לחץ דם, צבע ריריות, CRT, קצב ייצור שתן, רמת לקטט בדם) לא ננקטו אמצעים פרמקולוגיים לטיפול בברדיקרדיה.

בשבוע השני לאשפוז, חל שיפור במצבה המנטלי, היא החלה למצמץ, לבצע תנועות בליעה, למשוך את הלשון. הטובוס הוצא. הסטורציה נשארה תקינה. צילומי בית חזה חוזרים למעקב היו תקינים.

מצבה השתפר בהדרגה במהלך הימים הבאים, כשהיא מראה סימני עירנות לסירוגין, מושכת את הרגליים בתגובה לגירויים, בולעת ונושכת. שבועיים לאחר ההגעה היא החלה לאכול בכוחות עצמה, עדיין לא מסוגלת לעמוד לבד, אך מצליחה להרים את ראשה ולאכול כאשר מקרבים אליה מזון. כעבור יומיים נוספים החלה לזחול בתא ולהזיז את הרגליים בתנועות רצוניות. כעבור 3 ימים נוספים (כ 3 שבועות מההגעה) היא שוחררה לביתה כאשר היא מצליחה לעמוד ולשאת משקל ואף ללכת, אם כי אטקסית מאוד.

בביקורת טלפונית כעבור שבוע – חל שיפור ניכר, והיא רצה ומשחקת עם הכלבים האחרים, עדיין מעט אטקסית.

בביקורת בביה"ח כעבור חודש מהשחרור – גאיה חזרה לעצמה לחלוטין, ללא כל חסרים נוירולוגיים.
   
דיון
  אברמקטינים הם משפחה של תרופות המשמשות כנגד טפילים. הם מיוצרים ע"י החיידק Streptomyces avermitilis. לאברמקטינים טווח רחב של פעילות כנגד טפילים - נמטודות ופרוקי רגליים – של צמחים ובע"ח. בכרומטוגרפיה של החומר המיוצר ע"י החיידק נמצאו ארבע פרקציות שונות המייצגות תרכובות אנטיהלמינטיות בעלות יעילות משתנה.
ארבעת המרכיבים נקראו A1, A2, B1, B2, כשכל תרכובת קיימת בשני וארינטים – a ו b (כאשר b הוא ההומולוג הפחות פוטנטי של a).  התרכובת B1a נמצאה כפוטנטית ביותר.
המבנה הכימי הבסיסי של אברמקטינים הוא של macrocyclic lactone המחובר בקשר גליקוזידי ל 2 יחידות סוכר. מארבע התרכובות הבסיסיות פותחו נגזרות כימיות המיוצרות באופן סינתטי. Ivermectin הוא תערובת של 80% 22,23 dihydroavermectin B1a ו-20% B1b.

קרובי משפחה של האברמקטינים הם המילבמיצינים Milbemycins. הם מיוצרים ע"י חיידקי Streptomyces אחרים, ושונים בהרכב הכימי מאברמקטינים בכך שאין להם את שתי יחידות הסוכר.
   
מנגנון הפעולה
  איברמקטין פועל כאגוניסט של GABA) Gamma-amino-butyric acid) שהוא נוירוטרנסמיטר מעכב במערכת העצבים. הוא גם מגביר שחרור פרהסינפטי של GABA, גם משמש כאגוניסט שלו וגם מגביר את הקשירה של GABA לתעלות הכלור.
GABA פועל ע"י פתיחת תעלות כלור ובכך מביא לזרימת יוני כלור לתוך התא והיפרפולריזציה של פוטנציאל המנוחה. סה"כ נוצר סיגנל מעכב.
בנוסף, אברמקטינים מגבירים פתיחת תעלות כלור ע"י הנוירוטרנסימטור גלוטמט.
בנמטודות – GABA משמש כנוירוטרנסמיטור מעכב באינטרנוירונים לנוירונים המוטוריים ב ventral nerve cord. לעומת זאת בחרקים GABA הוא נוירוטרנסמיטור בין הנוירון המוטורי לתא השריר. כלומר – אתר הפעולה בחסרי חוליות הוא מערכת העצבים הפריפרית.
בסופו של דבר עקב עיכוב העברת הסיגנל החשמלי, מתפתח שיתוק ומוות.
אברמקטינים אינם יעילים כנגד צסטודות וטרמטודות (תולעים שטוחות) כיוון שהם אינם משתמשים ב GABA כנוירוטרנסמיטור.

ברוב היונקים, אברמקטינים אינם עוברים את המחסום דם-מוח ולכן אינם מגיעים למערכת העצבים המרכזית. מכיוון שביונקים הרצפטורים של GABA מצויים במערכת העצבים המרכזית בלבד, הרעילות ליונקים היא נמוכה.

הרגישות של גזעי כלבים מסוימים לאברמקטינים
הרגישות המוגברת של כלבי קולי להרעלת איברמקטין תועדה לראשונה ב 1983.
הסימנים הקליניים של ההרעלה כוללים דיכאון, אטקסיה, מידריאזיס (אישונים מורחבים), רעידות, ריור מוגבר, תרדמת וסימנים עצביים אחרים.

מאוחר יותר התברר כי איברמקטין גורם להרעלה בחלק מכלבי הקולי, במינון שהוא 1/200 מהמינון הגורם להרעלה בכלבים אחרים. כמו כן נמצא כי ריכוז האיברמקטין ברקמת המוח של הכלבים הרגישים גבוה מאשר בכלבים שאינם רגישים, מה שמעיד על תפקוד לקוי של מחסום הדם-מוח.

גליקופרוטאין P הוא חלבון חוצה ממברנה במשקל 170 kD, תוצר הגן MDR1) MultiDrug Resistance). גליקופרוטאין P פועל כמשאבה המסלקת תרופות (וחומרים קסנוביוטיים באופן כללי) מתוך התא. הוא התגלה לראשונה בתאים סרטניים שעמידים לתרופות כמותרפיות שונות. הוא מסלק את התרופות מתוך התא ובכך מסייע לעמידות של התאים הסרטניים כנגדן.
גליקופרוטאין P מבוטא גם בתאים נורמליים כמו אפיתל אבוביות הכליה, הפטוציטים, תאי הקורטקס של האדרנל, תאי האפיתל של המעי, שיליה, אפיתל הסימפונות ותאי האנדותל ברקמת המוח.
התפקיד הפיסיולוגי הנורמלי של גליקופרוטאין P הוא סילוק של חומרים רעילים קסנוביוטיים מתוך הגוף.

בכלבי קולי אשר רגישים לאברמקטינים קיימת מוטציה מסוג deletion של הגן MDR1. כתוצאה מכך נוצר קודון הפסקה מוקדם מה שמביא ליצירת חלבון קצר ולא פונקציונלי.
כלבים הומוזיגוטיים למוטציה הם רגישים לאברמקטינים, בעוד שכלבים הטרוזיגוטיים וההומוזיגוטיים לאלל התקין, אינם רגישים.
רגישות לאברמקטינים תועדה גם בגזעים אחרים כמו כלב רועים אוסטרלי, שלטי וכלב רועים אנגלי עתיק. לא ידוע האם גם להם מוטציה זהה לזו שנמצאה בכלבי קולי רגישים.

המשמעות הרחבה של מוטציה בגליקופרוטאין P
גליקופרוטאין P בתאי האנדותל במוח, מונע חדירת תרופות שונות לרקמת המוח.
גליקופרוטאין P בתאי אפיתל המעי מוריד ספיגה של חומרים שונים דרך מערכת העיכול.
לכן, בבע"ח בעלי חלבון לא תקין, תהיה עליה בזמינות הביולוגית של חומרים מסוימים (שהם סובסטרט לגליקופרוטאין P) עקב עליה בספיגה ממערכת העיכול ובנוסף בשל חדירות גבוהה יותר של החומר לרקמת המוח.
דוגמאות לסובסטרטים נוספים של גליקופרוטאין P פרט לאברמקטינים הם – וינקריסטין, וינבלסטין, דוקסורוביצין, דיגוקסין, verapamil, loperamide, paclitaxel.

בנוסף, יש תרופות שגורמות לעיכוב בפעולת גליקופרוטאין P. בע"ח שמקבל תרופה כזו יהיה רגיש ל drug induced neurotoxicity כמו כלבי קולי מוטנטים. תרופות כאלה לדוגמא הן
Verapamil, diltiazem, nifedipine, megesterol acetate, progesterone, אריתרומיצין, קטוקונזול, ציקלוסופרין A, ועוד.

אספקט מעניין הוא התפקיד שיש לגליקופרוטאין P בוויסות הציר ההיפותלמוס – היפופיזה – אדרנל.
נמצא כי בכלבים עם מוטציה ב MDR1 רמת הקורטיזול הבסיסית בדם והתגובה ל ACTH נמוכה בהשוואה לכלבים נורמליים. ייתכן שזהו ההסבר לממצא הקליני שכלבים מגזעי קולי מגיבים בצורה פחות טובה לסטרס וההחלמה שלהם במצבי מחלה היא פחות טובה מכלבים נורמליים. מעין מצב של relative adrenal insufficiency.

המחשבה היא שגליקופרוטאין P מעכב חדירה של קורטיזול לרקמת המוח. בכלבים עם מוטציה בחלבון, החדירות של קורטיזול למוח עולה, כך שההיפותלמוס וההיפופיזה נחשפים לרמות גבוהות יותר של קורטיזול דבר המביא לדיכוי מוגבר של הציר היפותלמוס-היפופיזה-אדרנל במנגנון המשוב השלילי.
   
הרעלת איברמקטין – סימנים וטיפול
  Hopper, Aldrich and Haskins תיארו הרעלת איברמקטין ב 17 כלבי קולי.
הסימנים הקליניים כללו אטקסיה, חוסר אוריינטציה, קהות חושים (obtundation), ברדיקרדיה, מידריאזיס וריור מוגבר. במקרים הקשים הופיעו גם ערפול חושים (stupor) ותרדמת.

הטיפול בהרעלה כולל בעיקר טיפול תומך (אינטנסיבי יותר בכלבים מחוסרי הכרה):
החלפת מצע רך, הפיכות, פיסיותרפיה פסיבית – כל 4 שעות.
מעקב מדדים חיוניים כל 4 שעות.
מעקב רציף אחרי מצב מנטלי ותגובה לגירויים.
עירוי נוזלים תוך ורידי, עם תוספת אשלגן לפי הצורך.
הזנה אנטרלית.
בפציינטים מצונררים – החלפת הטובוס כל 24 שעות.
שטיפות של חלל הפה עם תמיסת כלורהקסידין 0.12% כל 4 שעות.
מריחת משחת עיניים כל 2-4 שעות.
הכנסת קטטר שתן וחיבור למערכת שתן סגורה.
מעקב אחוז רוויה של המוגלובין בחמצן ו/או לחץ חלקי של חמצן בדם. העשרת האוויר בחמצן במידת הצורך.
תמיכה נשימתית במכונת הנשמה במידת הצורך.
כיסוי אנטיביוטי מומלץ, במיוחד בפציינטים בתרדמת, עקב הסיכון הגבוה להתפתחות דלקת ריאות. דלקת ריאות עלולה להתפתח עקב שאיפה בגלל דיכוי רפלקסי הבליעה  וה-gag בכלבים בתרדמת. גורם סיכון נוסף לדלקת ריאות הוא הרביצה הממושכת ללא תזוזה.

17 הכלבים במאמר חולקו ל 2 קבוצות בגלל ההבדל באופן החשיפה ובמהלך המחלה
5 כלבים נחשפו לאיברמקטין PO במינון של לפחות 400 מק"ג/ק"ג. התרופה ניתנה ע"י הבעלים בחשד לסקביאס.
הסימנים הקליניים בקבוצה זו הופיעו תוך 3 שעות מהחשיפה. כולם הראו רעידות כלליות, קהות חושים, ריור מוגבר ומידריאזיס. הסימנים הלכו והחמירו תוך 30 דקות מההגעה. הם הורדמו, צונררו ועברו שטיפת קיבה עם מתן של פחם פעיל (200 מ"ל לכלב). טיפול תומך כמפורט לעיל. כולם פיתחו היפרקפניה. 3 כלבים היו צריכים חיבור למנשם, אך הבעלים סירבו והם הורדמו. השניים האחרים התאוששו במהירות לאחר יום-יומיים של תרדמת.

12 כלבים נחשפו לאיברמקטין שניתן בהזרקה תת עורית במינון 200-250 מק"ג/ק"ג בחשד לסקביאס.
10 כלבים הגיעו לאחר יומיים מהחשיפה, ו 2 כלבים הגיעו 5 ימים מהחשיפה.
כולם היו אטקסיים וקהי חושים. ברובם הופיע ריור מוגבר ומידריאזיס.
הם אושפזו וקיבלו טיפול תומך.
כולם פרט לאחד פיתחו אפיזודות של ברדיקרדיה במהלך האשפוז. מעקבי ספירה, כימיה, בדיקת שתן, בדיקת גזים בדם ואלקטרוליטים בוצעו במהלך האשפוז.

ניתן לראות כי בקבוצה שנחשפה לאיברמקטין תת עורית הסימנים התפתחו מאוחר יותר בהשוואה לכלבים שנחשפו לאיברמקטין במתן פומי. כמו כן מהלך המחלה וההחלמה היה איטי יותר בקבוצה שנחשפה תת עורית. הסימנים היו חמורים יותר בקבוצה שנחשפה במתן פומי.

ההבדל בין הקבוצות יכול לנבוע בגלל המינון השונה (פי 2 בכלבים שנחשפו פומית), אך גם בגלל שהספיגה של איברמקטין ממערכת העיכול מהירה יותר מהספיגה שלו מהתת עור. יש לציין כי גאיה קיבלה איברמקטין תת עורית במינון הזהה למינון שקיבלו הכלבים בקבוצה הראשונה PO ומשך הזמן עד להופעת הסימנים אצלה (1-2 ימים מהחשיפה), ומהלך המחלה וקצב ההחלמה היה זהה לזה של הכלבים בקבוצה השניה מהמאמר. כך שייתכן מאוד שההבדל נובע מאופן המתן ולא מההבדל במינון.

ה LD50 של איברמקטין במתן פומי לכלבי קולי רגישים הוא 150-200 מק"ג/ק"ג.
   
לגבי שימוש בחומרי הרדמה בהרעלת אברמקטינים ותרופות נוספות
 
כיוון ש benzodiazepines מגבירים את הקשירה של GABA לתעלת הכלור ואת תדירות פתיחת התעלות, וברביטורטים מאריכים את משך הזמן שבו תעלת הכלור פתוחה, רצוי להימנע משימוש בהם בהרעלת איברמקטין. זו הסיבה שגאיה קיבלה הזלפה של פרופופול ולא ואליום או פנוברביטל.

Picrotoxin
Picrotoxin הוא אנטגוניסט של GABA ונמצא כי הוא מחליש את ההגברה של קשירת GABA לתעלת הכלור בהשפעת אברמקטינים.
מתן Picrotoxin תואר בכלב שהיה בקומה בעקבות חשיפה לאיברמקטין. מיד לאחר המתן היתה תגובה מוגברת של הכלב לגירויים בסביבתו, אך 30 דקות לאחר המתן הופיעה עווית. 24 שעות לאחר המתן הכלב היה מסוגל ללכת עם תמיכה.
השימוש ב Picrotoxin אינו מומלץ עקב הסיכון לעוויתות, וכיוון שסה"כ הפרוגנוזה להרעלת איברמקטין היא טובה עם טיפול תומך אינטנסיבי.

Physostigmine
פיזוסטיגמין הוא מעכב כולינאסטראז ובכך מגביר את ריכוז האצטיל כולין בסינפסה, מביא לעליה בחדירות ליוני נתרן ומגביר דהפולריזציה של פוטנציאל הממברנה. בתיאורי מקרה בעבר תואר השימוש בפיזוסטיגמין, עם שיפור קליני שנצפה תוך דקות מהמתן, אך השיפור נמשך רק 30-90 דקות. השיפור הוא זמני בלבד, עלולות להופיע תופעות לוואי (ריור, דימוע, חוסר שליטה בצרכים, רעידות ועוויתות) והתרופה אינה נוגדת את פעילות האברמקטין ספציפית. לכן השימוש בה אינו מומלץ לטיפול בהרעלת איברמקטין.

לסיכום – גם תיאור מקרה זה מוכיח כי הפרוגנוזה לכלבים בהרעלת אברמקטינים היא טובה, אפילו בכלבים שמפתחים קומה, בטיפול תומך אינטנסיבי. שיפור עשוי לקחת כ 3 שבועות ויש לקחת זאת בחשבון ולא להתייאש.

במאמר מוסגר
יש להדגיש כי גם דורמקטין הוא רעיל לכלבים הרגישים לאברמקטינים.
Selamectin ו milbemycin נחשבים לבטוחים בכלבים עם מוטציה ב MDR1. בחשד לסקביאס בכלבים מהגזעים הרגישים אפשר להשתמש ברבולושן (selamectin). גאיה למשל קיבלה בעבר טיפול זה ולא פיתחה סימני הרעלה.
   
מקורות
 
  1. Ivermectin Toxicity in 17 Collies / Hopper, Aldrich, Haskins. Journal of Veterinary Internal Medicine 2002; 16:89-94
  2. A Review of the Pharmacology and Clinical Uses of Ivermectin / Barragry. Canadian Veterinary Journal 1987; 28: 512-517
  3. Comparison of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis in MDR1-1 delta and MDR1 Wildtype Dogs / Mealey, Gay, Martin, Waiting. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care. 2007;17(1):61-66
  4. Clinical presentation and management of moxidectin toxicity in two dogs / Snowden, Helyar, Platt, Penderis. Journal of Small Animal Practice 2006, 47, 620-624
  5. Doramectin toxicity in a Collie / Yas Natan, Shamir, Kleinbart, Aroch. The Veterinary Record 2003, 153, 23: 718-720
  6. www.vin.com
 
   



 

 

 

 
לייבסיטי - בניית אתרים