בית חולים וטרינרי בית החולים הוטרינרי - כותרת עליונה
   פתוח 24 שעות ביממההתקשרו עכשיו 03-6495050
 
 
להצטרפות לרשימת התפוצה הכנס את כתובת הדואר האלקטרוני שלך:
 


        רפואה מבוססת הוכחות – הוכחות לקשר סיבתי


 
מחקרים רבים מנסים למצוא קשר בין משתנה אחד או יותר לבין תוצאה – מחלה, הצלחת טיפול תרופתי או הליך כירורגי וכו'.  ברור כי לא כל קשר שנמצא הוא בהכרח קשר סיבתי.
  כדוגמא אפשר להביא את המחקר שמצא קשר בין מספר התינוקות שנולדו בשנה מסוימת לבין מספר החסידות שעברו במדינה באותה שנה. ברור כי קיים קשר, כיוון שנמצא קשר. אך ברור לכל בר דעת כי קשר זה אינו סיבתי.
מחקר אחר מצא כי קיים קשר בין אופי הכלב לבין הנטייה לפתח היפוך קיבה. נמצא כי כלבים בעלי "אופי שמח" נטו פחות לפתח היפוך קיבה. אין ספק כי המחקר מצא קשר. אך האם זהו קשר סיבתי?
   
קשר אפידמיולוגי יימצא בכל פעם שאחד ממדדי הקשר שאנו בודקים יראה שיש קשר. למשל Relative risk גבוה מ 1. עם זאת ברור כי העובדה שנמצא מדד קשר חיובי אינה בהכרח מעידה על סיבה ותוצאה.
  כולנו מכירים את המודל הקלאסי – הפוסטולטים של קוך. מודל זה מתאים לסיבתיות של מחלות זיהומיות והוא כולל את הקריטריונים הבאים:
  • המצאות האורגניזם בפרט החולה אך לא בפרט בריא
  • ניתן לבודד את האורגניזם מפרט חולה במחלה ולגדלו בתרבית טהורה
  • אם נבודד אותו מפרט חולה, נגדל בתרבית ונזריק לפרט בריא, הפרט הבריא יפתח את  המחלה
  • ניתן לבודד אותו שוב מהפרט לו הוא הוזרק
 *אנו יודעים היום כי לא כל מחלה זיהומית ממלאת אחר כל הקריטריונים הנ"ל.
 
לעומת זאת, כדי לבחון משתנים אחרים והקשר שלהם למחלות – למשל עישון פסיבי וסרטן ריאות (באנשים או חיות מחמד), חומרי הדברה וסרטן שלפוחית השתן, אכילה של ארוחה גדולה לעומת מספר ארוחות קטנות וסיכון לפתח היפוך קיבה – אנו זקוקים למודל אחר.
   
האפידמיולוג אוסטין ברדפורד היל ניסח קריטריונים על מנת לקבוע האם קיים קשר סיבתי. הקריטריונים של היל:
 
  1. חוזק הקשר - ככל שמדד הקשר (risk ratio, odds ratio וכו') גדול יותר זה מחזק את האפשרות שהקשר הוא סיבתי.
  2. מובהקות סטטיסטית - השלב הבא אחרי מציאת קשר הוא הוכחה שהקשר מובהק סטטיסטית. שים לב שגם קשר שמובהק סטטיסטית עדיין אינו בהכרח קשר סיבתי. צריך לקחת בחשבון שבמדגם גדול מספיק גם סיכון יחסי של 1.1 יכול להיות מובהק סטטיסטית אבל ברור כי קשר כזה אינו משמעותי. ולהיפך – ייתכן שהמדגם קטן מידי ולכן הקשר יצא לא מובהק סטטיסטית. בנוסף – צריך לחשוב האם הקשר משמעותי. לא מספיק לומר "יש קשר מובהק סטטיסטית". חשוב לברר האם הקשר משמעותי, לאו דווקא מבחינת חוזק הקשר – למשל בעל משמעות קלינית. ניקח לדוגמא התערבות שמצליחה להעלות את רמת ההמוגלובין בדם החולה מ 7 ל 8.8 בקבוצת הניסוי לעומת קבוצת הביקורת. ייתכן כי מבחינה סטטיסטית העליה הזאת לא היתה מובהקת. האם ניתן לבטל את התוצאות? לא בהכרח. הקלינאי יכול להגיד שעליה ברמת המוגלובין מ 7 ל 8.8 תשפר מאוד את כושר נשיאת החמצן בדם, גם אם ההבדל אינו בעל מובהקות סטטיסטית. זהו טיפול שעשוי להיות חשוב קלינית והיינו עלולים להתעלם ממנו אם היינו מסתכלים רק על מובהקות.
  3. קשר זמנים - יש להראות שהחשיפה קדמה לתוצאה. למשל עיקור כלבות בגיל צעיר והורדת הסיכון לסרטן בלוטות החלב ("גידולי עטין") בגיל מבוגר. קריטריון זה חייב להתקיים תמיד על מנת שנוכל להראות שקיים קשר סיבתי. צריך לקחת בחשבון שקשה יותר להראות קשר זמנים במחקרי מקרה-בקורת וזה אחד החסרונות שלהם (זכור שבמחקר מקרה-בקורת אנו מתחילים מחולים/לא חולים ובודקים אחורה חשיפה לגורם הסיכון). צריך לקחת בחשבון שהרבה פעמים יש תקופת חביון (תקופה לטנטית) ארוכה בין החשיפה לבין התוצאה.
  4. הקשר קבוע - אפשר לקבל את אותו ממצא בקבוצות שונות, אוכולוסיות שונות ומגוון שיטות מחקר. ככל שיש יותר מחקרים שמראים על קשר, כך הסיכוי שהקשר הוא סיבתי גדול יותר.
  5. קשר מנה- תגובה dose-response – הגברת החשיפה תגרום לעליה בסיכון למחלה. העדר תנאי זה לא בהכרח שולל סיבתיות.
  6. הקשר הגיוני מבחינה ביולוגית - אפשר למצוא מנגנון ביולוגי שעשוי להסביר כיצד החשיפה יכולה לשנות את הסיכון למחלה. ברור שקשר כזה לא קיים בדוגמא עם החסידות והילודה. ספק אם ניתן למצוא קשר ביולוגי בין אופי הכלב והסיכון להיפוך קיבה.
  7. יש התאמה לידע הקיים.
  8.  הפסקת החשיפה תביא לירידה בסיכון או היעלמותו. קריטריון זה כמובן לא מתקיים כאשר המחלה כבר אינה הפיכה.
  9.  ספציפיות הקשר -  חשיפה מסוימת קשורה למחלה אחת. זהו קריטריון חלש כיוון שידוע שגורמי סיכון רבים יכולים לגרום למספר מחלות (למשל כלבות לא מעוקרות והסיכון לפיומטרה וסרטן של בלוטות החלב).
  10. סוג המחקר - זהו קריטריון חשוב מאוד שנידון בכתבות הקודמות בסדרה. הנה דוגמא טובה שתמחיש את הנושא:
    במשך שנים רופאים טיפלו בנשים לאחר גיל הפוריות (נשים בגיל הבלות) בטיפול הורמונלי חלופי (אסטרוגנים) כדי למנוע תופעות של גיל הבלות כמו גלי חום, אוסטאופורוזיס והורדת הארעות של התקפי לב.
    במהלך 30 שנים – מ 1966 – נחקר הקשר בין טיפול הורמונלי חלופי HRT) Hormone Replacement Therapy) לבין שיעורים נמוכים יותר של היארעות מחלת לב כלילית הודגם בעשרות מחקרים תצפיתיים, כולל מחקרי עוקבה, מחקרי מקרה-בקורת ומחקר בסיסי בבעלי חיים ואפילו מטהאנליזיס של 31 מחקרים תצפיתיים.
    ב-2002 התפרסם מחקר קליני בעל הקצאה אקראית בו נשים הוקצו אקראית ל-2 קבוצות – 8506 קיבלו טיפול באסטרוגן ופרוגסטין ו 8102 קיבלו טיפול בפלצבו. המחקר תוכנן להימשך 8 שנים אך נאלצו להפסיק אותו כעבור שנתיים כי נמצא בבירור שהטיפול מסוכן.
    נמצא כי ה RR בקרב הקבוצה שקיבלה טיפול ב HRT לפתח מחלת לב כלילית היה 1.29, לשבץ 1.41, לפקקת ורידים עמוקים 2.07, לתסחיף ריאתי 2.13 ולסרטן השד 1.26 – לעומת הקבוצה שקיבלה פלצבו.
    ממצאים אלה היכו בתדהמה את עולם הרפואה, אחרי שבמשך 30 שנים הטיפול הזה היה מקובל והראה יעילות במניעת מחלות לב כליליות בעשרות מחקרים (כולם היו מחקרים תצפיתיים בלבד). דוגמאות לכותרות בעיתונות –
    "Hormone Replacement Study – A shock to the Medical System" מתוך הניו יורק טיימס,
    "Postmenopausal Hormone Replacement Therapy: How Could We Have Been So Wrong?" מתוך מאמר המערכת ב Annals of Internal Medicine.


 
מחקרים קליניים חשובים כיוון שלמחקרים תצפיתיים (כולל מחקרי עוקבה ומחקרי מקרה-בקורת) יש סיכון גבוה יותר להטיות. מחקר קליני הוא גם הכלי היחיד להערכה אמינה של יעילות ובטיחות טיפולים חדשים. עם זאת, יש מקרים, במיוחד במחקרים שבודקים קשר בין חשיפה לגורם סיכון לבין סיכון למחלה מסוימת, בהם זה לא אתי לבצע ניסוי קליני – למשל מחקרים שבודקים קשר בין עישון למחלות שונות.
   
קריאה ביקורתית של מאמרים
  חשוב לפתח מיומנות של קריאה ביקורתית של מאמרים. יש לדעת לקרוא בין השורות. 
נתחיל בבחינת שיטות איסוף הנתונים: 
  1. מה היו הקריטריונים להכללה? מי האוכלוסיה שנכללה במחקר?
  2. מה היו הקריטריונים להוצאה מהמחקר? יכול להיות שהאוכלוסיה שהוצאה מהמחקר שונה מהאוכלוסיה שנכללה וזה כבר ישפיע על התוצאות.
  3. האם אוכלוסית המחקר מהווה מדגם מייצג של אוכלוסיית המטרה? מה היתה השיטה לבחירת המדגם? למשל מחקר שנעשה על חולים בבית חולים הפנייתי אליו מגיעים בדר"כ המקרים הקשים ביותר.
  4. האם המדגם היה גדול מספיק בשביל לענות על שאלות המחקר?
  5. האם קבוצת המחקר שונה מקבוצת הביקורת עוד קודם לתחילת המעקב?
  6. כיצד נמדדה החשיפה לגורם הסיכון והתוצאה הבריאותית?
  7. האם המעקב הושלם אחרי כל אוכלוסית המחקר?
  8. האם ניתוח הנתונים עונה על שאלת המחקר?
  9. האם נותחו השפעות אפשריות של משתנים אחרים שעלולים לשמש כערפלנים?
  10. האם נמצא קשר משמעותי מבחינה רפואית?
  11. האם הקשר מובהק או מקרי?
  12. האם קיימת אפשרות של הטיית בחירה או הטיית מידע?
  13. האם קיימים ערפלנים שיכולים להסביר את הקשר?
  14. האם הקריטריונים של היל מתקיימים?
הטיות - Bias
  הטיה מוגדרת כטעות שיטתית בתכנון המחקר או בדרך איסוף הנתונים שכתוצאה ממנה תוצאות המחקר מוטות ושונות באופן מהותי מה"אמת". הסטייה מתוצאות האמת תהיה תמיד לכיוון מסוים.
הטיה שונה מטעות אקראית כיוון שהיא נובעת מליקוי במערך המחקרי וגם בממוצע של מספר אינסופי של חזרות נקבל ערך מוטה.
 
הטיה במחקר עשויה להיות הטיית בחירה selection bias או הטיית מידע information bias.  הטיית בחירה מתרחשת כאשר המידע נאסף מקבוצת חולים שאינה מהווה מדגם מייצג של אוכלוסיית המטרה. 
   
דוגמאות להטיית בחירה
 
  • בחירת מדגם שאינו מייצג
  • Non responders – למשל מחקר שמבוסס על מילוי שאלונים (לדוגמא מחקר כזה בדק גורמי סיכון להיפרתירואידיזם בחתולים). לוקחים אנשים למדגם ושולחים להם שאלונים. חלק מגיבים וחלק לא מגיבים. מי שהחליט להגיב הוא מראש סלקטיבי בהשוואה למי שלא ענה. ייתכן שמאפייני האנשים שלא מגיבים שונים מאלה שכן הגיבו לשאלונים.
  • הטיית התנדבות Volunteer bias. יכול להיות שמי שמוכן להתנדב למחקר שונה במאפייני המחלה שלו ממי שלא מעוניין להתנדב (למשל סובל ממחלה קשה יותר ולכן מעוניין לנסות טיפולים חדשניים).
  • Prevalence-incidence bias – בעיה במחקרים שבודקים המצאות ולא הארעות של מחלה (כמו מחקרי חתך) בניסיון להעריך את הסיכון, כיוון שאז כוללים רק חולים שהשרידות שלהם גבוהה (משך המחלה ארוך, לא מתו מיד) ולכן הפרוגנוזה שלהם טובה יותר. 
דוגמאות להטיית מידע
 
  •  הטיית זיכרון. זו בעיה מאוד גדולה במחקרי מקרה-ביקורת כשמנסים להעריך חשיפה לגורם כלשהו בעבר. ברור כי אנשים חולים נוטים יותר לזכור מה קרה להם בעבר מאשר אנשים לא חולים (כי אנשים חולים תמיד יחפשו סיבה למחלה). לדוגמא בעלים של חתול שחולה בהיפרתירואידיזם נוטה יותר לזכור מה החתול אכל בעבר, או למה הוא עלול היה להיחשף, לעומת מישהו שהחתול שלו בריא.
  • Observer bias – הטיה עקב בעיה בהגדרת התוצאה. למשל פתולוג שיודע שהביופסיה מהכבד נלקחה מחולה שהיה שתיין, נוטה יותר לתת אבחנה של שחמת כבד על רקע של אלכוהול.
  • Diagnostic suspicion bias – למשל אנו רוצים לבדוק האם כלבים חולים בסוכרת נוטים יותר לפתח סיבוכים מסוימים (נגיד נפרופתיה) בהשוואה לכלבים בריאים. כלבים שחולים בסוכרת מצויים כל הזמן במעקב צמוד, ולכן ייתכן שנמצא אצלם יותר סיבוכים פשוט מעצם העובדה שהם כל הזמן במעקב לעומת כלבים בריאים.
ערפול – Confounding
  מצב שבו הקשר הנצפה מתקיים בגלל נוכחות של משתנה נוסף (אחד או יותר).
משתנה עשוי להיות ערפלן כאשר הוא גורם סיכון ידוע למחלה, קשור למשתנה הבלתי תלוי הנבדק אך לא נגרם כתוצאה ממנו. ערפלנים שכיחים הם למשל גיל, מין וגזע.
 
כדי לטפל בערפלנים החוקרים ינסו לנטרל את השפעתם או בשלב תכנון המחקר – למשל ע"י זיווג או רנדומיזציה, או בשלב ניתוח התוצאות – ע"י ריבוד (בחינת הקשר בקטגוריות שונות של הערפלן, למשל בקטגוריות גיל שונות אם גיל חשוד כמשתנה ערפלן), תקנון או רגרסיה רבת משתנים
   


 
לסיכום – להוכחת קשר בין גורם סיכון למחלה נרצה להוכיח שיש קשר, שהקשר מובהק סטטיסטית, שהקשר בעל משמעות קלינית, שלא היו הטיות במהלך איסוף הנתונים, שאין ערפלנים ולבסוף יישום הקריטריונים של היל ככל שניתן. חשוב לקרוא את המאמר מתחילתו ועד סופו ולעבוד בצורה שיטתית וקבועה כדי לשלול אפשרות של הטיות או ערפלנים או פענוח לא נכון של התוצאות על מנת לקבל את התמונה הנכונה מתוצאות המאמר.
   
  המאמר נכתב ע"י ד"ר שחר נאור.
   
  חזרה אל מאמרים עבור וטרינרים
   
 
לייבסיטי - בניית אתרים